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【述评】十年磨一剑

添加时间:2019-01-10 14:37:09?? 浏览次数:?次 ??作者:荆志成 ??出处: 中华心血管病杂志 ?? 【 】 ??打印 ??关闭窗口

20世纪60年代因减肥药阿米雷司在欧洲引起肺高血压大流行,患者预后极差,世界卫生组织于1973年在日内瓦邀请了欧美十几位权威专家召开了第1次世界肺高血压大会,将肺高血压分为原发性肺高血压和继发性肺高血压两大类。原发性肺高血压缺乏基本流行病学数据,且治疗棘手。因此美国国立卫生研究院心肺血液研究所启动了全美多中心原发性肺高血压注册登记研究,1987年和1991年分别发表了该注册登记研究的基线资料和患者预后——发病率为1~2/百万人年,中位生存时间为2.8年。这两个数据将原发性肺高血压定格于预后恶劣似肿瘤的罕见病。

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久旱逢甘露,1990年英国葛兰素公司启动了静脉滴注依前列醇上市前Ⅲ期临床试验,疗效突出,1995年被欧美等国批准上市,正式拉开了肺动脉高压靶向药物治疗时代的帷幕。1998年前后,欧美和日本又分别启动了皮下注射曲前列素上市前Ⅲ期临床试验和口服贝前列素上市前Ⅲ期临床试验,肺动脉高压治疗进入了口服、吸入、皮下注射和静脉滴注等多元化治疗时代。肺动脉高压患者预后逐渐得到改善。

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时光荏苒,距1973年日内瓦第1次世界肺高血压大会整整25年,世界卫生组织于1998年在法国依云召开了第2次世界肺高血压大会,25年前仅有十几名专家参加,本次大会有百余名专家受邀。这次会议首次将肺高血压在临床诊断上划分为五大类,明确把左心疾病、缺氧和慢性肺病以及血栓栓塞等导致的肺高血压单独分类,提出"肺动脉高压"这一新概念,并作为肺高血压症第一大类,这具有里程碑的意义。

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自2002年开始,欧美以及日本等国家和地区相继批准了口服波生坦和贝前列素、皮下或静脉注射曲前列素、吸入伊洛前列素等新药治疗原发性肺高血压和硬皮病相关肺动脉高压。治疗的快速进步推动了2003年第3次世界肺高血压大会于威尼斯召开,原发性肺高血压的概念被特发性肺动脉高压取代,肺高血压分类进一步细化,新药治疗策略雏形已成。

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根据威尼斯会议达成的共识,2004年美国胸科医师学院(ACCP)在其官方杂志Chest上发表了全球第一个肺高血压临床指南,胡大一教授请我将其译成中文版白皮书在当年的长城会上发布,并组织了长城会历史上第一次肺血管疾病专题论坛。因肺高血压分类和新药等新鲜内容,论坛吸引了大批医师,盛况空前。会后我和徐希奇医师根据国际肺高血压诊断分类等资料撰文发表于2004年第12期《中华心血管病杂志》,这也是肺高血压现代分类最早的中文版本[1]。同年,国内还有一重要科学事件——我和惠汝太教授发表了BMPR2基因突变是中国家族性肺动脉高压的致病原因。

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2006年中华医学会心血管病学分会组建第一届肺血管病学组,胡大一教授担任组长。2007年3月我牵头在Chest在线发表了历史上第一个中国肺动脉高压注册登记研究,研究表明2007年之前中国肺动脉高压5年生存率仅为20%左右,主要原因是90%的患者一线治疗是钙通道阻滞剂。在此背景下,胡大一教授提出肺血管病学组首要任务要出台中国肺动脉高压诊断与治疗的专家共识,以提高全国心血管病专科医师对肺高血压的知晓率、进一步规范临床诊治。随后在高润霖、程显声等专家指导下,胡大一教授牵头撰写的中国第一部"肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识"[2]于2007年10月正式发表于《中华心血管病杂志》。

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2006年波生坦和伊洛前列素在中国相继上市,西地那非和伐地那非治疗肺动脉高压的临床研究也开始启动,彻底结束了我国肺动脉高压传统治疗时代。2007版肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识发表在一个关键时期,积极推动了急性肺血管扩张试验筛选钙通道阻滞剂敏感者等临床规范化工作,肺血管疾病专科医师和医疗中心得到蓬勃发展。但从另一角度去审视该专家共识,共31篇参考文献,仅4篇文献来自中国,这反映出第一版共识中国数据很少,更多的是参考国外数据以及专家自己的经验。

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2007版"肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识"已发表10余年,这期间国内外肺高血压领域发生了翻天覆地的变化。以美国REVEAL为代表的注册登记研究和流行病学研究纷纷发表,不断更新我们对肺高血压的认识。因更多的高龄患者被发现,欧美初诊肺动脉高压患者的平均年龄已超过50岁,而1987年美国第1次注册登记研究中原发性肺高血压患者平均发病年龄仅为36岁左右。肺动脉痉挛所致肺动脉高压因急性肺血管扩张试验阳性,可用大剂量钙通道阻滞剂治疗而独立为第一大类的亚类。除了减肥药,美国和日本的科学家又发现肿瘤的化疗药物达沙替尼和中草药青黛均可导致肺动脉高压。而遗传学也相继新发现了以KCNK3为代表的一系列导致肺动脉高压的基因突变,使肺动脉高压分子诊断逐渐清晰。旧的诊断标准也正在接受更多的挑战,更多学者倾向于将肺动脉平均压>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)定义为肺高血压的阈值,同时肺动脉舒张压的地位也大幅提高,目前考虑舒张压与肺血管床面积以及远端肺小动脉肌化程度密切相关。另外,肺动脉舒张压与肺小动脉楔压的差值则逐渐成为评价左心与肺循环血流动力学之间关系的重要指标。

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治疗领域,安立生坦、他达拉非、吸入和口服曲前列素、马昔腾坦、利奥西呱、司来帕格等一系列创新药物相继在欧洲、美国和日本等国家和地区上市,第2代化学性质更稳定的静脉注射依前列醇及其仿制制剂均被批准用于临床。最令人瞩目的治疗技术进步是日本医师逐渐将改良经皮肺动脉球囊扩张术治疗慢性血栓栓塞性肺高血压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)推向全世界,越来越多的CTEPH患者在数个疗程的治疗后血流动力学状态与右心室内径接近或完全恢复正常。长江后浪推前浪,以Rubin和Simonneau等教授为代表的老一代学术领袖均已逐渐退出一线,而以Humbert和Benza等教授为代表的新一代学科带头人逐渐走向舞台中央,与老一代学术领袖主要擅长临床研究不同,新一代学科带头人大多兼具临床和基础研究背景,充分反映了转化医学和精准医学的时代特征。

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回顾国内最近10年:2008年在美国加州橘子郡举办的第4届世界肺高血压大会,我国开始有代表受邀为工作组成员,当年上海市肺科医院开展了传统经皮肺动脉球囊扩张术治疗CTEPH,第1届"长征之路"肺血管疾病学术会议在上海拉开序幕。2009年证实西地那非治疗中国肺动脉高压患者安全、有效,西地那非开始超适应证推广应用。同年,应用吸入伊洛前列素筛选长期钙通道阻滞剂敏感的肺动脉高压患者取得成功引起全球关注和推广[3]。2010年波生坦在中国上市后Ⅳ期临床研究顺利完成,同年在欧洲心脏病学年会上发布了中国EVALUATION研究[4]的结果——伐地那非5 mg每日2次治疗肺动脉高压安全、有效,成为2010年度欧洲心脏病学年会标志性获奖研究。2011年高选择性内皮素受体拮抗剂安立生坦在中国获批上市,当年新治疗时代中国注册登记再次发表于Chest,中国肺动脉高压患者生存率大幅提高而获得世界瞩目[5]。2012年中国肺动脉高压患者BMPR2突变分子流行病学调查顺利完成,证明携带BMPR2患者预后更为恶劣。2013年发现社会经济地位明确影响肺动脉高压患者预后,且在全球率先证实口服曲前列素治疗肺动脉高压安全、有效[6]。2014年皮下和静脉注射曲前列素开始在中国应用,北京大学第一医院和上海市肺科医院联合发表中国人结缔组织病相关肺动脉高压分类和预后数据。2015年肺动脉内膜剥脱术正式在阜外医院常规开展,手术数量和质量大幅提升。2016年全国多家医学中心先后启动新时代改良经皮肺动脉球囊扩张术治疗CTEPH,直逼国际先进水平。2017年科技部正式启动国家"十三五"重点研发计划"罕见病队列研究","罕见类型肺动脉高压注册登记研究"在全国数十家医学中心全面开展,同年中国医学科学院批准肺血管医学重点实验室挂牌成立并获得专项基金资助。2018年二代测序发现BMP9和PTGIS基因突变可导致肺动脉高压的重大突破分别于8月和11月在欧洲心脏病学年会和美国心脏协会学术年会的最新进展环节发表,黄岚教授担任大会主席的第十届"长征之路"全国肺血管疾病学术年会在重庆成功举办。马昔腾坦和利奥西呱两个创新药,以及我国第一个肺动脉高压领域仿制药——国产安立生坦相继宣布在中国上市,肺动脉高压治疗药物价格大幅下降。另一备受关注的是国家卫生健康委员会正式将特发性肺动脉高压列入国家第一批罕见病目录。

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上述事件还远不能全面反映这10余年期间我国在肺血管疾病领域的蓬勃发展,2007版"中国肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识"已远不能支撑临床和研究的巨大需求。因此,在中华心血管病杂志编辑委员会总编辑韩雅玲院士和中华医学会心血管病学分会主任委员葛均波院士的关心和支持下,中华医学会心血管病学分会现任肺血管病学组组长黄岚教授铁肩担道义,带领学组认真学习文献,收集资料,多次召集学组会议讨论,在2007版共识的基础上大幅修订,更新为"中国肺高血压诊断和治疗指南2018"[7]

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新版指南在疾病分类、诊断和鉴别诊断、治疗策略等经典内容方面都有大幅更新,更有以下几个亮点值得关注:(1)因遗传学对临床诊断以及对未来肺动脉高压分子分型和精准治疗均有重要价值,而将其单独列为一节;(2)疾病危险分层进一步强化,不但可将患者细致分层以进行治疗和随访,更可为未来医疗保险提供决策依据;(3)为一线医师提供了进展期右心衰竭的处理方法;(4)详细阐述了如何处理肺动脉高压严重并发症;(5)逐个描述了临床常见的11种重要肺高血压亚类,比如先天性心脏病相关肺动脉高压,儿童肺动脉高压和CTEPH;(6)在附录里提供了标准化的右心导管检查和6 min步行试验检查的报告模板。以上内容非常实用、可操作性很强,对临床一线医师有重要的指导价值。

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另外,新版指南有一组数据值得注意——引用参考文献共186篇,其中61篇来自中国,约占1/3。与2007版共识31篇文献中仅有4篇中国文献相比,客观反映了两个关键点:首先,引用的文献总数大幅增加,反映了全球肺高血压领域近10余年的飞速发展;其次,中国学者自己的原创性研究增加数倍,有力证明了我国在肺血管疾病领域近10余年来的长期积累和巨大进步。众所周知,源于中国的研究对于修订我们自己的指南尤为重要,虽然新版指南中国文献已占到约1/3,但提升空间仍很大。我认为未来理想的中国指南,源自本土原创的研究应占50%~60%以上。

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十年磨一剑,"中国肺高血压诊断和治疗指南2018"凝聚了过去10余年全球科学发展以及我们自己努力工作所取得的阶段性成就,其必将为中国肺血管疾病临床实践做出重要贡献。同时我们还要看到与西方和日本的差距,我们应继续努力,做更高质量的研究。我希望今后能缩短指南更新周期,争取2020年左右完成新一轮修订,而且争取在下一轮指南修订时,高质量的中国研究能占到参考文献的半数左右,能更有力地为政府相关部门、全国医师、患者和家属,甚至韩国、日本、泰国等周边国家提供支撑。

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"今日长缨在手,何时缚住苍龙",让我们拭目以待。

参考文献(略)


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