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指南与共识│中国医学科学院阜外医院血栓中心处理急性肺栓塞的临床实践

添加时间:2018-09-19 14:19:35?? 浏览次数:?次 ?? 【 】 ??打印 ??关闭窗口

作者:中国医学科学院阜外心血管病医院

连天宇,严欣欣,荆志成

来源:中国实用内科杂志

原标题「真实世界:中国医学科学院阜外医院血栓中心处理急性肺栓塞的临床实践——与欧洲心脏学会急性肺栓塞指南之对照」

本刊原创,转载须授权并注明来源

作者简介

荆志成,主任医师、博士生导师、教授。现任中国医学科学院阜外心血管病医院,心血管疾病国家重点实验室,血栓性疾病诊治中心主任。European Respiratory Journal编委,Annals of American Thoracic Society副主编,第四、五届WHO世界肺高压工作组会议专业组委员,中华医学会心血管病分会第九届青年委员会副主任委员,兼全国肺血管疾病学组副组长,北京医学会心血管专科医师分会青年委员会副主任委员,北京医学会血栓专科分会主任委员。

静脉血栓栓塞症(VTE)是当今第三大心血管疾病,年发病率为(100~200)/10万[1-2]。VTE包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)两大类疾病,其中急性肺栓塞(APE)是VTE最严重的临床表现类型,是死亡、住院等不良临床事件的主要原因。欧洲6个国家一项大规模临床流行病学调查显示,2004年约有31.7万人死于VTE相关疾病,其中34%的患者因APE猝死,而高达55%的患者死于生前未能确诊的APE[2]。中国香港DVT和PE的年发病率分别为0.017%和0.0039%,中国大陆队列研究中由医疗保险数据库(LHID)筛选出的无阻塞性睡眠呼吸暂停综合征,既往无PE、下肢静脉血栓病史的对照组人群发病率与之相似[3-4]。APE因其较高的发病率和隐匿致死性,值得引起临床诊疗上高度警觉。然而,APE的症状体征复杂多变且特异性不强,常见的呼吸困难、胸痛、咳嗽等表现极易与其他临床常见心血管病和呼吸系统疾病混淆[5-6]。如何及时的发现和诊治APE,已成为临床实践中所面临的重要挑战之一。

欧洲心脏学会(ESC)于2014年8月发布的新版APE诊疗指南(简称新版指南)为APE的临床诊治工作提供可操作性较强的指导,但在实际临床实践中仍需不断地对诊疗流程进行探索和改进,并逐渐形成一套更贴进国情,更符合精准医疗理念的流程[7]。下面我们仅从诊断评估和抗凝治疗2个方面阐述真实世界中中国医学科学院阜外医院(简称阜外医院)血栓中心处理APE的临床实践情况,并对照解读新版指南。

一、APE诊断?

新版APE指南调整了疑诊APE的初始危险分级,不再分为高、中、低危,而仅以是否存在休克或持续性低血压等血流动力学障碍为标准,分为高危组和非高危组,其中持续性低血压的定义为“在排除新发心律失常、血容量下降、脓毒血症后,收缩压<90mmHg(1mmHg=0.133kPa)或收缩压下降40mmHg,持续超过15min”,这一分级反应APE患者入院30d内死亡率,与诊断流程和治疗方案的选择高度相关。

1.1 可疑高危APE

可疑的高危APE对患者而言是随时可以致命的临床危象,其诊断具有迫切性,强调尽早行CT肺动脉血管造影(CTPA)明确诊断。但因休克或持续性低血压本身已经是明确的临床治疗指征,故即使暂时无法获得APE的直接证据,有间接征象支持APE诊断的患者亦应立刻开始再灌注治疗。最常见的需与高危APE行鉴别诊断的疾病包括急性瓣膜功能不全、心包填塞、急性冠脉综合征及主动脉夹层。因此,床边经胸超声心动图是这种情况下最简便且对鉴别诊断具有指导意义的检查。

APE导致的循环失代偿,与前述疾病不同,必然伴随急性肺动脉高压和右室功能不全的超声证据。倘若疑诊患者血流动力学不稳定,无法耐受CTPA,超声所示右室功能不全的证据结合临床表现已经足以支持临床医生做出立刻开展再灌注治疗的决策[8-10]。当患者经治疗循环稳定后,再行CTPA以明确诊断。具体流程图见图1[7]。

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我们在临床实践中也充分肯定了床边超声对可疑高危APE的诊断价值。对于有APE症状和体征(胸痛、呼吸困难、低氧血症等)合并D-二聚体(D-dimer)升高,临床高度怀疑APE的患者,床边超声心动图是首选检查。超声显示右室超负荷是开展再灌注治疗的重要指征。即使是既往患肺高血压的患者,依然可以通过与既往超声对比来判断是否存在肺循环阻力突然增加的情况,并影响临床决策。

在阜外医院18病区2013年4月至2015年3月收治的APE患者中,血流动力学不稳定的高危拟诊PE患者仅1例,为急诊转入患者,转入病房前已行急诊CTPA明确APE诊断。另有1例入院时为不明原因的重度肺动脉高压,在阜外医院血栓中心住院期间出现D-dimer异常升高,床边超声示肺动脉压力较前稍增高,结合患者表现出难于纠正的低氧血症并有长期卧床史,考虑APE并给予抗凝治疗,患者死亡后尸检结果未见APE表现。所以上述流程在急诊救治危重可疑APE患者时最具指导意义,能最大程度保证患者及时获得再灌注治疗,但存在一定误诊的风险,故对能耐受或经支持治疗后能耐受外出的检查的患者,即使已开始进行针对APE的治疗,仍需及时行CTPA检查明确诊断。

1.2 可疑非高危APE

新版APE指南充分肯定了CTPA对可疑APE的诊断意义,推荐其作为可疑PE患者的确诊检查。但由于APE的发病率在所有疑诊患者中仍较低,出于避免不必要的放射线接触的考虑,新版APE指南并未将其作为一线检查手段。

对可疑PE患者,首先需行PE临床预测评分(Wells或改良Geneva评分),常见参考因素有既往VTE病史、心率、诱因、合并DVT表现等。对评价APE可能性高者,首选CTPA,阳性结果即可确诊,阴性结果一般可考虑排除APE,但少数预测评分高或临床症状典型的患者可能需要进一步行肺通气/灌注扫描(V/Q scan)等高敏感性检查协助诊断[11]。

对于经评分后APE可能性较低的患者,尤其是门急诊患者,诊断级别的血浆D-dimer检测是最为推荐的初筛手段,约30%的疑诊患者可因D-dimer水平正常而排除APE诊断。而对D-dimer阳性的患者,通常须进一步行CTPA明确诊断,此时CTPA结果被认为具有确诊价值,如CTPA阴性即可排除APE,阳性则可确诊。诊断流程见图2[7]。

此外,新版APE指南还探讨了下肢静脉加压超声(CUS)和V/Q scan的诊断价值。CUS检测确诊DVT有助于APE的确诊,尤其是发现近端DVT存在时,已可明确APE诊断[12]。而V/Q scan的诊断价值也值得重视,若其阴性则可明确排除APE诊断,而若结果提示高度APE可能,同样被认为有确诊价值,指南已建议对年轻女性患者可用V/Q scan代替CTPA作为一线治疗[13],从而避免胸部CT升高乳腺癌的风险[14]。临床上仅30%~50%的APE患者能找到DVT证据,近端DVT的发现率更低[15],而V/Q scan高敏感度、低特异度的特点决定了其较高的假阳性率,且检查费用和对设备的要求均较高,制约了二者的临床应用。

阜外医院遵循着与新版APE指南相似的证据评估体系,即诊断级别血浆D-dimer水平作为初筛标准,以CTPA结果作为确诊标准,其间强调了V/Qscan的排除价值。诊断流程见图3。阜外医院2年间收治的APE患者中,仅3例D-dimer阴性或可疑阳性,其中2例经CTPA确诊为APE,另1例为外院行CTPA确诊APE,行抗凝治疗后来我院就诊[16]。

而在2013年4月至2015年3月,阜外医院收治的拟诊APE但最终排除的患者中,约34.8%D-dimer正常或临界升高,仅65.2%D-dimer明显升高,这些患者中60.8%最终被诊断为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)或慢性PE,1例肺血管炎,1例肺动脉肿瘤,2例仅患DVT,2例为既往APE复查血栓已消失,余患者为伴肿瘤、手术等危险因素,但最终CTPA或V/Q scan排除PE。在D-dimer升高的患者中,62.5%为慢性PE或CTEPH,25%有肿瘤背景。拟诊APE的患者无论D-dimer是否升高,均需行V/Qscan或CTPA确诊,首选V/Qscan,若其阴性则不需要再行CTPA检查,否则以CTPA结果为最终诊断依据。

此外,对部分无明显诱因和显性高危因素的患者,如近期无外伤、手术、制动史,既往健康的青年男性等,以及不明原因反复出现DVT症状或有VTE家族史的患者,应积极探查是否存在易栓症可能。在我国,最常见的易栓症是蛋白C和(或)蛋白S缺乏。中国汉族人群蛋白C缺乏的发病率约0.29%,在VTE患者中这一比例可达10.3%。普通人群中蛋白S缺乏发病率约1.55%,VTE患者中的发病率约13.9%。阜外医院血栓中心自2014年6月起对就诊的VTE患者常规进行易栓症的筛查,受检患者中,2例经多次复查后确诊蛋白S缺乏,其中1例为家族性蛋白S缺乏,另有1例诊断为蛋白C缺乏。

此外,约14%的患者蛋白S活性水平于正常低值附近波动,呈临界缺乏状态,其中1例在标准抗凝3个月自行停药后已出现血栓复发,说明即使未达蛋白S缺乏诊断标准,仅蛋白S水平低下已具有临床指导意义。总体上,受检者中存在蛋白S缺乏的有4%,存在蛋白C缺乏的2%。受检人群均为有临床症状的住院患者,在无症状VTE患者中的分布不明确。

由于这些患者存在持续易栓因素,停用抗凝药物必然会导致VTE复发,因此应在VTE患者中常规筛查该项目。值得临床上注意的是,服用华法林会影响蛋白C和蛋白S的合成,造成假性蛋白C和蛋白S低下,掩盖可能存在的易栓症,因此,易栓症的筛查必须在停用华法林2个月后进行。

二、治疗

2.1 溶栓

溶栓治疗比单纯抗凝能更快地实现肺循环血流再灌注,快速改善体循环或肺循环的血流动力学情况。因此,对血流动力学不稳定的高危PE患者,应依诊疗流程及时开展再灌注治疗,其中溶栓治疗是首选方案,可有效降低患者早期病死率和远期复发率[16]。新版APE指南使用简化PESI评分将非高危患者分为中危(简化PESI≥1)和低危(简化PESI=0),并将超声提示右室功能不全合并心肌损伤标志物升高的中危患者划分为中高危,提出对中高危患者需在抗凝治疗的同时密切检测血流动力学指标,一旦有失代偿表现则应及时开始补救性再灌注治疗[7]。因现有的研究证据表明,虽然溶栓的最佳时间窗是发病内48h,但发病6~14d的溶栓治疗仍可使患者获益[17-18]。

阜外医院血栓中心收治的APE患者中,高危患者占2.6%,简化PESI≥1的中危患者占19.2%,其中中高危患者3.8%,中低危15.4%,简化PESI=0的低危患者占78.2%。若以PESI分值分级,评分后Ⅰ级患者占50%,Ⅱ级患者34.6%,Ⅲ级患者7.7%,Ⅳ级患者5.1%,Ⅴ级患者仅1.3%。最终行溶栓治疗者3例,其中1例经评估为高危患者,转入病房当日即静脉滴注rt-PA 50mg溶栓,溶栓后患者血浆D-dimer水平迅速升高,峰值可达10mg/L以上,持续1d后迅速下降,3d即可降至2mg/L左右,提示溶栓及时顺利,患者血流动力学改善良好。溶栓后第6天D-dimer水平已接近正常,NT-proBNP水平由入院时1.85mg/L降至0.42mg/L,1个月后复查CTPA及下腔静脉核磁可见PE明显减少,腔静脉内血栓消失。

另外2例患者依照指南分类1例为中高危患者(PESI 95分),另1例为低危患者(PESI 34分)。虽然2例患者循环均稳定,无血流动力学失代偿征象,但CTPA和下腔静脉核磁等影像学检查示肺部血栓负荷重、下腔静脉内血栓形成,D-dimer>5mg/L,发生高危APE的风险较高,且患者一般状况好,评估出血风险较小,故静脉滴注rt-PA 50mg或100mg溶栓,溶栓后患者血浆D-dimer峰值可达8~10mg/L,后迅速降低至2mg/L左右,复查影像学示血栓负荷减轻,中高危患者NT-proBNP可由4.35mg/L迅速降低至52μg/L,心衰症状明显改善。

对于此类腔静脉近端血栓形成、D-dimer值较高示血栓形成活跃、出血风险小的患者,在溶栓治疗的选择上应持积极态度,有利于预防高危PE的发生。

2.2 抗凝

一旦确诊为APE,则应立即开始抗凝治疗。APE早期开始的抗凝治疗可以有效的减少早期死亡事件和再发栓塞风险。新版APE指南推荐在抗凝治疗开始的5~10d应使用胃肠外抗凝药物,如普通肝素、低分子量肝素及磺达肝癸钠。口服抗凝药如维生素K拮抗剂华法林是可选药物之一,但因其治疗窗较窄,血药浓度波动大,初始应用时难以快速达到治疗范围,为保证早期抗凝效果,需将华法林与胃肠外抗凝药物重叠应用数日,再行单药治疗。

本次指南更新首次推荐了新型口服抗凝药用于APE的急性期抗凝,认为其效果不劣于华法林。其中利伐沙班和阿哌沙班均可做单药起始治疗(利伐沙班15mg/d,每日2次,3周后改为20mg/d,每日1次;阿哌沙班10mg/d,每日2次;7d后改为5mg/d,每日2次),达比加群酯和依度沙班则只能用于胃肠外抗凝后的序贯治疗。抗凝治疗需持续至少3个月,对于有明确的可逆性诱因的APE患者,新版APE指南认为3个月后即可停药,而对于无明确诱因的初发PE患者,需3个月后复查,重新评估血栓和出血风险后决定抗凝疗程,必要时需延长抗凝时间。

长期抗凝多选用口服药物,华法林或3种新型口服抗凝药(利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯)均可用于长期抗凝[7]。其中,利伐沙班已于2015年6月获得中国国家药监局新适应证的批准,在大陆地区用于成人VTE,以降低急性VTE后VTE复发和APE的风险。它是目前惟一一个在中国被批准用于VTE治疗及复发预防的新型口服抗凝药。

因华法林存在治疗窗窄、受食物药物相互作用影响大、需频繁监测国际标准化比值(INR)调整药量、部分患者对华法林反应性差等缺点,阜外医院血栓中心在抗凝药物的选择上更倾向于使用起效快、剂量固定、无需监测的新型口服抗凝药[19]。而利伐沙班因其疗效确切、临床试验证据充分、有获批临床适应证等优势,成为近年来临床首选用药[20]。

近2年阜外医院血栓中心APE患者的抗凝药物选择分布如下,17.9%使用华法林,9.0%使用阿哌沙班,1.3%使用达比加群酯,其余均使用利伐沙班(71.8%)。

即使在使用华法林长期抗凝的患者中,仍有57.1%的患者在住院期间联合使用了新型口服抗凝药,尤其是利伐沙班。使用利伐沙班做长程抗凝治疗的患者依从性普遍较好,除1例在服药1个月后自行改服华法林治疗外,余患者均完成至少3个月的利伐沙班抗凝治疗。其中60.7%的患者遵照指南方案行15mg/d,每日2次,治疗3周后改为20mg/d,每日1次,长期抗凝,但与指南要求的维持3个月不同,阜外医院血栓中心建议出院1个月后门诊随诊,复查凝血功能、D-dimer、CTPA、下肢静脉超声等评估血栓及出血风险,再决定后续治疗方案。其中5例患者20mg/d,每日1次,剂量不足3个月,但未出现血栓复发。23.2%的患者使用10mg/d,每日2次,作为起始治疗量,其中5例在使用不足3个月时即减量至10mg/d,每日1次,但随访期内并未观察到血栓复发。选择较低初始剂量的原因包括临床评估高出血风险、已于外院行肝素+华法林急性期抗凝、APE经外院治疗后血栓已明显减轻等。

这些临床经验提示根据患者的具体情况个体化地调整抗凝治疗的剂量和持续时间是可行的。我们认为可通过监测血浆D-dimer水平来判断患者血栓形成的风险[21]。若连续3周监测D-dimer正常,则可考虑将抗凝药物减量,逐步过渡至停药。这种个体化的抗凝治疗调整方案显然更符合现代精准医疗的趋势,也更有利于提高患者依从性,预防静脉血栓复发。

PE作为高复发率的疾病,常常被患者忽视,但不管使用新型抗凝药物或是维生素K拮抗剂,均需要对患者密切随诊。为了使PE、DVT、房颤等口服抗凝药的患者获得更精准、安全、方便的治疗,阜外医院血栓中心于2014年成立了抗凝门诊,由内科医师与临床药师、科研护士组成出诊团队,面向患者服务。该形式是值得在全球范围内推广的管理血栓疾病的一种新的模式。VTE患者经急性期治疗出院后,需遵医嘱定期于抗凝门诊随访,监测血栓弹力图、凝血功能、D-二聚体及出凝血事件等,个性化制定抗凝治疗的剂量和疗程。阜外医院的这一创新改善了患者的依从性,使静脉血栓性疾病的抗凝治疗更加规范、有效和安全。

(参考文献略)

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